Exelon 50

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Label: EXELON - rivastigmine tartrate capsule Capsules et solution orale Exelon C dans le n-octanol / solution tampon phosphate pH 7 est de 3,0. Exelon capsules contiennent rivastigmine, ce qui équivaut à 1,5, 3, 4,5 et 6 mg de rivastigmine base pour une administration par voie orale. Les ingrédients inactifs sont l'hydroxypropylméthylcellulose, le stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et le dioxyde de silicium. Chaque capsule de gélatine dure contient de la gélatine, du dioxyde de titane et les oxydes de fer rouges et / ou jaunes. Exelon solution buvable est fourni sous forme d'une solution contenant du tartrate de rivastigmine, équivalent à 2 mg / mL de rivastigmine base pour l'administration orale. Les ingrédients inactifs sont l'acide citrique, le DC Yellow n ° 10, l'eau purifiée, le benzoate de sodium et le citrate de sodium. Mécanisme d'action des changements pathologiques dans la démence de type Alzheimer et de la démence associée à de la maladie de Parkinson comprennent les voies neuronales cholinergiques qui font saillie à partir du cerveau antérieur basal vers le cortex cérébral et l'hippocampe. Ces voies sont pensés pour être étroitement impliqué dans la mémoire, l'attention, l'apprentissage, et d'autres processus cognitifs. Bien que le mécanisme précis de l'action de la rivastigmine est inconnue, il est postulé pour exercer son effet thérapeutique en améliorant la fonction cholinergique. Ceci est accompli en augmentant la concentration d'acétylcholine par inhibition réversible de son hydrolyse par la cholinestérase. Si ce mécanisme proposé est correct, l'effet de Exelon peut diminuer à mesure que l'avancement du processus de la maladie et moins de neurones cholinergiques restent fonctionnellement intact. Il n'y a aucune preuve que la rivastigmine modifie le cours du processus de démence sous-jacent. Après une dose de 6 mg de rivastigmine, l'activité anticholinestérasique est présent dans le LCR pendant environ 10 heures, avec une inhibition maximale d'environ 60% 5 heures après l'administration. In vitro et in vivo études démontrent que l'inhibition de la cholinestérase par la rivastigmine n'a pas été affectée par l'administration concomitante de la mémantine, un antagoniste du récepteur de N-méthyl-D-aspartate. Essai clinique de données démence T ype de l'Alzheimer L'efficacité de l'Exelon (rivastigmine tartrate) en tant que traitement pour la maladie d'Alzheimer est démontrée par les résultats de 2 randomisée, en double-aveugle, les investigations cliniques contrôlées versus placebo chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer [diagnostiquée par NINCDS - ADRDA et les critères du DSM-IV, Mini - Santé State Examination (MMSE) supérieure ou égale à 10 et inférieure ou égale à 26, et l'échelle de détérioration globale (GDS)]. L'âge moyen des patients participant à des essais Exelon était de 73 ans avec une gamme de 41-95. Environ 59% des patients étaient des femmes et 41% étaient des hommes. La répartition raciale était de race blanche 87%, Noir 4% et les autres races 9%. Résultat de l'étude des mesures Dans chaque étude, l'efficacité de l'Exelon a été évaluée à l'aide d'une stratégie de double évaluation des résultats. La capacité d'Exelon pour améliorer la performance cognitive a été évaluée avec la sous-échelle cognitive de la maladie Échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer (ADAS-cog), un instrument multi-élément qui a été largement validé dans les cohortes longitudinales de patients atteints de la maladie d'Alzheimer. L'ADAS-cog examine les aspects de la performance cognitive, y compris des éléments de la mémoire, l'orientation, l'attention, le raisonnement, le langage et praxis choisi. La gamme de notation ADAS-cog est de 0 à 70, les scores plus élevés indiquant une plus grande déficience cognitive. adultes normaux âgés peuvent marquer aussi bas que 0 ou 1, mais il est pas rare pour les adultes non déments pour marquer légèrement plus élevé. Les patients recrutés comme participants dans chaque étude avaient des scores moyens sur ADAS-cog d'environ 23 unités, avec une gamme de 1 à 61. L'expérience acquise dans des études longitudinales de patients ambulatoires atteints de légère à modérée de la maladie d'Alzheimer suggère qu'ils gagnent 6-12 unités une année sur l'ADAS-cog. Lesser degrés de changement, cependant, sont observés chez les patients avec une maladie très doux ou très avancé, car l'ADAS-cog est pas uniformément sensible à changer au cours de la maladie. Le taux annualisé de baisse des patients sous placebo qui participent aux essais Exelon était d'environ 3-8 unités par an. La capacité d'Exelon pour produire un effet clinique global a été évalué à l'aide de l'Impression Interview-Based un Clinicien de changement (CIBIC) qui a nécessité l'utilisation de l'information aidant, CIBIC-Plus. Le CIBIC-Plus est pas un seul instrument et non un instrument normalisé comme le ADAS-cog. Les essais cliniques de médicaments expérimentaux ont utilisé une variété de formats CIBIC, toutes différentes en termes de profondeur et de la structure. À ce titre, les résultats d'un CIBIC-Plus reflètent l'expérience clinique de l'essai ou des essais dans lesquels il a été utilisé et ne peut être comparé directement avec les résultats des évaluations CIBIC-Plus à partir d'autres essais cliniques. Le CIBIC-Plus utilisé dans les essais Exelon était un instrument structuré basé sur une évaluation complète au départ et points de temps ultérieurs de trois domaines: la cognition du patient, le comportement et le fonctionnement, y compris l'évaluation des activités de la vie quotidienne. Il représente l'évaluation d'un clinicien qualifié en utilisant des échelles validées en fonction de sa / son observation lors des entrevues menées séparément avec le patient et le soignant familier avec le comportement du patient sur l'intervalle nominal. Le CIBIC-Plus est marqué comme 7-cotation catégorique, allant d'un score de 1, ce qui indique la CIBIC-Plus n'a pas été systématiquement comparées directement à des évaluations de ne pas utiliser des informations de soignants ou d'autres méthodes globales. Dans une étude d'une durée de 26 semaines, 699 patients ont été randomisés pour recevoir soit une gamme de dose de 1-4 mg ou 6-12 mg d'Exelon par jour ou au placebo, chaque donnée en doses fractionnées. L'étude de 26 semaines a été divisé en 12 semaines à dose forcée phase de titration et une phase d'entretien de 14 semaines. Les patients dans les bras de traitement actif de l'étude ont été maintenus à leur dose maximale tolérée dans la gamme respective. Effets sur l'ADAS-cog: La figure 1 illustre le cours du temps pour le changement de base dans les scores ADAS-cog pour les trois groupes de dose au cours des 26 semaines de l'étude. À 26 semaines de traitement, les différences moyennes dans les scores de changement ADAS-cog pour les patients traités par Exelon par rapport aux patients sous placebo étaient 1,9 et 4,9 unités pour les 1-4 mg et 6-12 mg traitements, respectivement. Les deux traitements ont été statistiquement significativement supérieur au placebo et la gamme / jour 6-12 mg était significativement supérieure à la 1-4 mg / plage de jour. Figure 1: Le cours du temps du Changement de la Ligne de base dans Score ADAS-cog pour les Patients Accomplissant 26 semaines de traitement La figure 2 illustre les pourcentages cumulatifs de patients de chacun des trois groupes de traitement ayant atteint au moins la mesure de l'amélioration du score ADAS-cog montré sur l'axe des X. Trois scores de changement, (7 points et 4 points de réduction par rapport au départ ou pas de changement dans le score) ont été identifiés à titre d'illustration, et pour cent des patients dans chaque groupe pour atteindre ce résultat est indiqué dans le tableau encadré. Les courbes démontrent que les deux patients assignés à Exelon et le placebo ont une large gamme de réponses, mais que les groupes Exelon sont plus susceptibles de montrer les plus grandes améliorations. Une courbe d'un traitement efficace serait déplacé vers la gauche de la courbe pour le groupe placebo, tandis qu'un traitement inefficace ou délétère serait superposé à, ou décalé vers la droite de la courbe pour le groupe placebo, respectivement. Figure 2: Pourcentage cumulatif de Patients Accomplissant 26 semaines de traitement en double aveugle avec les modifications spécifiées à partir des scores ADAS-cog. Les pourcentages de patients randomisés ayant terminé l'étude étaient les suivants: Placebo 84%, 1-4 mg de 85%, et 6-12 mg 65%. Les effets sur le CIBIC-plus: la figure 3 est un histogramme de la distribution de fréquence des scores CIBIC-plus atteints par les patients affectés à chacun des trois groupes de traitement qui ont terminé les 26 semaines de traitement. Les différences moyennes Exelon-placebo pour ces groupes de patients dans la note moyenne du changement de base étaient de 0,32 unités et 0,35 unités pour 1-4 mg et 6-12 mg d'Exelon, respectivement. Les notes moyennes pour les 6-12 mg / jour et les groupes / jour 1-4 mg étaient statistiquement significativement supérieur au placebo. Les différences entre les 6 à 12 mg / jour et les groupes / jour 1-4 mg étaient statistiquement significatives. Figure 3: Distribution de fréquence des scores CIBIC-Plus à la semaine 26 Mondial 26 semaines d'étude Dans une deuxième étude d'une durée de 26 semaines, 725 patients ont été randomisés pour recevoir soit une gamme de dose de 1-4 mg ou 6-12 mg d'Exelon par jour ou au placebo, chaque donnée en doses fractionnées. L'étude de 26 semaines a été divisé en 12 semaines à dose forcée phase de titration et une phase d'entretien de 14 semaines. Les patients dans les bras de traitement actif de l'étude ont été maintenus à leur dose maximale tolérée dans la gamme respective. Effets sur l'ADAS-cog: La figure 4 illustre l'évolution temporelle du changement de base dans les scores ADAS-cog pour les trois groupes de dose au cours des 26 semaines de l'étude. À 26 semaines de traitement, les différences moyennes dans les scores de changement ADAS-cog pour les patients traités par Exelon par rapport aux patients sous placebo étaient 0,2 et 2,6 unités pour les 1-4 mg et 6-12 mg traitements, respectivement. Le groupe / jour 6-12 mg était statistiquement significativement supérieur au placebo, ainsi que le / groupe de jour 1-4 mg. La différence entre le / groupe et placebo jour 1-4 mg n'a pas été statistiquement significative. Figure 4: Le cours du temps du Changement de la Ligne de base dans Score ADAS-cog pour les Patients Accomplissant 26 semaines de traitement La figure 5 illustre les pourcentages cumulatifs de patients de chacun des trois groupes de traitement ayant atteint au moins la mesure de l'amélioration du score ADAS-cog montré sur l'axe des X. Semblable à la U. S. étude de 26 semaines, les courbes démontrent que les deux patients assignés à Exelon et le placebo ont une large gamme de réponses, mais que le groupe Exelon 6-12 mg / jour est plus susceptible de montrer les plus grandes améliorations. Figure 5: Pourcentage cumulatif de Patients Accomplissant 26 semaines de traitement en double aveugle avec les modifications spécifiées à partir des scores ADAS-cog. Les pourcentages de patients randomisés ayant terminé l'étude étaient: Placebo 87%, 1-4 mg 86% et 6-12 mg 67%. Les effets sur le CIBIC-plus: la figure 6 est un histogramme de la distribution de fréquence des scores CIBIC-plus atteints par les patients affectés à chacun des trois groupes de traitement qui ont terminé les 26 semaines de traitement. Les différences moyennes Exelon-placebo pour ces groupes de patients pour la note moyenne du changement de base étaient de 0,14 unités et 0,41 unités pour 1-4 mg et 6-12 mg d'Exelon, respectivement. Les notes moyennes pour le groupe / jour 6-12 mg étaient statistiquement significativement supérieur au placebo. La comparaison des notes moyennes pour le groupe 1-4 mg / groupe de jour et le placebo n'a pas été statistiquement significative. Figure 6: Distribution de fréquence des scores CIBIC-Plus à la semaine 26 Dans une étude sur une durée de 26 semaines, 702 patients ont été randomisés à des doses de 3, 6 ou 9 mg / jour d'Exelon ou au placebo, chaque donnée en doses fractionnées. La conception de l'étude à dose fixe, qui comprenait 12 semaines à dose forcée phase de titration et une phase d'entretien de 14 semaines, a conduit à un taux élevé d'abandon scolaire dans le groupe 9 mg / jour en raison d'une mauvaise tolérance. À 26 semaines de traitement, des différences significatives ont été observées pour l'ADAS-cog changement de base pour le 9 mg / jour et les groupes / jour 6 mg signifie, par rapport au placebo. Aucune différence significative n'a été observée entre l'un des groupes Exelon doses et le placebo pour l'analyse de la CIBIC-Plus note du changement moyen. Bien qu'aucune différence significative n'a été observée entre les groupes de traitement Exelon, il y avait une tendance à la supériorité numérique avec des doses plus élevées. La démence associée à D de alad ie de Parkinson (PDD) Étude internationale - Week 24 L'efficacité de l'Exelon comme traitement de la démence associée à la maladie de Parkinson est démontré par les résultats d'une, randomisée en double aveugle, étude clinique contrôlée versus placebo chez des patients atteints démence légère à modérée, avec l'apparition d'au moins 2 ans après le diagnostic initial de la maladie de Parkinson idiopathique. Le diagnostic de la maladie de Parkinson idiopathique a été fondée sur des critères cliniques Disease Society Banque de cerveaux du Royaume-Uni Parkinson. Le diagnostic de démence a été basée sur les critères stipulés dans la catégorie du DSM-IV "Démence due à d'autres médicale générale" (code 294.1x), mais les patients n'étaient pas tenus d'avoir un motif distinctif des déficits cognitifs dans le cadre de la démence. les causes alternatives de démence ont été exclus par l'histoire clinique, l'examen physique et neurologique, l'imagerie cérébrale, et des tests sanguins pertinents. Les patients inclus dans l'étude avaient un MMSE score supérieur ou égal à 10 et inférieur ou égal à 24 à l'entrée. L'âge moyen des patients participant à cet essai était de 72,7 ans avec une gamme de 50-91. Environ 35,1% des patients étaient des femmes et 64,9% des patients étaient des hommes. La répartition raciale était de 99,6% du Caucase et d'autres races de 0,4%. Résultat de l'étude des mesures Cette étude a utilisé une stratégie à double évaluation des résultats pour évaluer l'efficacité d'Exelon. La capacité d'Exelon pour améliorer la performance cognitive a été évaluée avec le ADAS-cog. La capacité d'Exelon pour produire un effet clinique global a été évalué à l'aide Disease Cooperative Study Alzheimer - Global Impression de Clinicien du changement (ADCS-CGIC). Le ADCS-CGIC est une forme plus standardisée de CIBIC-Plus et est également marqué comme 7-cotation catégorique, allant d'un score de 1, ce qui indique Dans cette étude, 541 patients ont été randomisés dans une gamme de doses de 3-12 mg par jour d'Exelon ou à un placebo dans un rapport de 2: 1, en doses fractionnées. L'étude de 24 semaines a été divisée en une phase de titration de 16 semaines et une phase d'entretien de 8 semaines. Les patients dans le bras de traitement actif de l'étude ont été maintenus à leur dose maximale tolérée dans l'intervalle de dose spécifiée. Effets sur l'ADAS-cog: La figure 7 illustre le cours du temps pour le changement de base dans les scores ADAS-cog pour les deux groupes de traitement sur l'étude de 24 semaines. À 24 semaines de traitement, les scores de changement de la différence moyenne dans les ADAS-cog pour les patients traités par Exelon par rapport aux patients sous placebo était de 3,8 points. Cette différence de traitement était statistiquement significative en faveur d'Exelon par rapport au placebo. Figure 7: Cours Temps du Changement Ligne de base dans Score ADAS-cog pour les Patients Accomplissant 24 semaines de traitement Effets sur l'ADCS-CGIC: Figure 8 est un histogramme de la distribution des scores des patients sur le ADCS-CGIC (Cooperative Study maladie d'Alzheimer - Impression globale de changement de Clinicien) à 24 semaines. La différence moyenne de scores de changement entre l'Exelon et le groupe placebo par rapport au départ était de 0,5 points. Cette différence était statistiquement significative en faveur du traitement Exelon. Figure 8: Répartition des scores ADCS-CGIC pour les Patients Accomplissant 24 semaines de traitement Âge, sexe et race l'âge des patients, le sexe ou la race n'a pas prédire les résultats cliniques du traitement Exelon. Rivastigmine est bien absorbée avec une biodisponibilité absolue d'environ 40% (dose de 3 mg). Il affiche une pharmacocinétique linéaire jusqu'à 3 mg BID, mais est non linéaire à des doses plus élevées. Le doublement de la dose de 3 à 6 résultats mg BID dans une augmentation de 3 fois de l'ASC. La demi-vie d'élimination est d'environ 1,5 heures, avec la plupart élimination sous forme de métabolites via l'urine. Absorption: Rivastigmine est rapidement et complètement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 heure environ. La biodisponibilité absolue après une dose de 3 mg est d'environ 36%. L'administration d'Exelon avec des retards d'absorption d'aliments (t max) en 90 minutes, diminue la Cmax d'environ 30% et l'AUC augmente d'environ 30%. Distribution: Rivastigmine est largement distribué dans tout le corps avec un volume de distribution de l'ordre de 1,8-2,7 L / kg. Rivastigmine pénètre la barrière hémato-encéphalique, atteignant des pics de concentration du LCR dans 1,4-2,6 heures. Mean AUC 1-12hr rapport du CSF / plasma en moyenne 40 0,5%, après 1-6 doses mg BID. La rivastigmine est environ 40% attachés aux protéines plasmatiques à des concentrations de 1-400 ng / mL, qui couvrent la gamme de concentration thérapeutique. Rivastigmine distribue également entre le sang et le plasma avec un rapport sang-plasma partition de 0,9 à des concentrations allant de 1 à 400 ng / mL. Métabolisme: Rivastigmine est rapidement et largement métabolisé, principalement par l'intermédiaire de la cholinestérase hydrolyse en son métabolite décarbamylé. Basé sur les données provenant des études in vitro et animales, les principales isoenzymes du cytochrome P450 sont peu impliqués dans le métabolisme de la rivastigmine. Conformément à ces observations est la conclusion qu'il n'y a pas d'interactions médicamenteuses liées au cytochrome P450 ont été observés chez l'homme (voir Interactions médicament-médicament). Elimination: La principale voie d'élimination est par les reins. Après l'administration de 14 C-rivastigmine à 6 volontaires en bonne santé, la récupération de la radioactivité totale de plus de 120 heures était de 97% dans les urines et 0,4% dans les matières fécales. Aucun médicament mère a été détectée dans l'urine. Le conjugué de sulfate du métabolite décarbamylé est le composant majeur excrétée dans l'urine et représente 40% de la dose. clairance orale moyenne de la rivastigmine est de 1,8 à 0,6 L / min après 6 mg BID. Maladie hépatique: Après une seule dose de 3 mg, la clairance orale moyenne de rivastigmine était inférieur de 60% chez les patients ayant une insuffisance hépatique (n = 10, biopsie prouvé) que chez les sujets sains (n ​​= 10). Après de multiples BID 6 mg administration par voie orale, la clairance moyenne de la rivastigmine était de 65% inférieure à modérée (n = 7, Child-Pugh 5-6) et modérée (n = 3, Child-Pugh marquer 7-9) présentant une insuffisance hépatique patients (confirmée par biopsie, de la cirrhose du foie) que chez les sujets sains (n ​​= 10). Ajustement de la posologie est pas nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique que la dose de médicament est titré individuellement à la tolérance. Maladie rénale: Après une seule dose de 3 mg, la clairance orale moyenne de la rivastigmine est de 64% plus faible chez les patients ayant une déficience rénale modérée (n = 8, GFR = 10-50 mL / min) que chez les sujets sains (n ​​= 10, GFR plus supérieur ou égal à 60 ml / min); Cl / F = 1,7 L / min (CV = 45%) et de 4,8 L / min (cv = 80%), respectivement. Chez les patients une insuffisance rénale sévère (n = 8, DFG inférieur à 10 ml / min), la clairance moyenne orale de rivastigmine est 43% plus élevé que chez les sujets sains (n ​​= 10, GFR supérieure ou égale à 60 ml / min); Cl / F = 6,9 L / min et 4,8 l / min, respectivement. Pour des raisons inexpliquées, les patients ayant une déficience rénale sévère avaient une plus grande clairance de la rivastigmine que les patients ayant une déficience modérée. Cependant, l'ajustement de la posologie peut ne pas être nécessaire chez les patients insuffisants rénaux que la dose du médicament est titré individuellement à la tolérance. Âge: Suite à une dose orale de 2,5 mg unique à des volontaires âgés (plus de 60 ans, n = 24) et des volontaires plus jeunes (n = 24), signifie la clairance orale de rivastigmine était inférieur de 30% chez les personnes âgées (7 L / min ) que chez les sujets plus jeunes (10 L / min). Genre et Race: Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été menée pour étudier l'effet du sexe et de la race à la disposition d'Exelon, mais une analyse pharmacocinétique de population indique que le sexe (n = 277 mâles et 348 femelles) et la course (n = 575 Blanc, 34 Noir, 4 d'Asie, et 12 autres) n'a pas affecté la clairance du Exelon. Nicotine Utilisation: l'analyse pharmacocinétique de population a montré que l'utilisation la nicotine augmente la clairance orale de rivastigmine de 23% (n = 75 fumeurs et 549 Nonsmokers). Effet de Exelon sur le métabolisme d'autres médicaments: Rivastigmine est principalement métabolisé par hydrolyse par des estérases. métabolisme minimal se produit via les principales isoenzymes du cytochrome P450. Sur la base des études in vitro, aucune interaction médicamenteuse pharmacocinétique avec les médicaments métabolisés par les isoenzymes systèmes suivants sont attendus: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 / 5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8 ou CYP2C19. Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine dans des études chez des volontaires sains. L'élévation du temps de prothrombine induite par la warfarine n'a pas été affectée par l'administration d'Exelon. ne sont pas attendus Les médicaments qui induisent ou inhibent le métabolisme de CYP450 de modifier le métabolisme de la rivastigmine: Effet des autres médicaments sur le métabolisme de l'Exelon. Des études pharmacocinétiques à dose unique ont montré que le métabolisme de la rivastigmine n'a pas été significativement affectée par l'administration simultanée de la digoxine, de la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. Analyse pharmacocinétique de population avec une base de données de 625 patients a montré que la pharmacocinétique de la rivastigmine ne sont pas influencés par des médicaments couramment prescrits tels que les antiacides (n = 77), antihypertenseurs (n = 72), bêtabloquants (n = 42), les bloqueurs des canaux calciques ( n = 75), des antidiabétiques (n = 21), les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (n ​​= 79), les œstrogènes (n = 70), les analgésiques salicylate (n = 177), anti-angineux (n = 35) et anti-histaminiques (n = 15) . En outre, dans les essais cliniques, aucun risque accru d'effets indésirables cliniquement significatifs a été observée chez les patients traités de façon concomitante avec Exelon et ces agents. Exelon (rivastigmine tartrate) est indiqué pour le traitement de la démence légère à modérée de type Alzheimer. Exelon (rivastigmine tartrate) est indiqué pour le traitement de la démence légère à modérée associée à la maladie de Parkinson. La démence de la maladie de Parkinson est prétendument caractérisée par une déficience dans la fonction exécutive, la récupération de la mémoire et l'attention chez les patients ayant un diagnostic établi de la maladie de Parkinson. Le diagnostic de la démence de la maladie de Parkinson, cependant, peut sûrement être faite chez les patients chez lesquels un syndrome de démence progressive se produit (sans la nécessité de documenter les déficits spécifiques décrits ci-dessus) au moins 2 ans après un diagnostic de la maladie de Parkinson a été faite, et chez qui d'autres causes de la démence ont été écartées (voir PHARMACOLOGIE cLINIQUE, données d'essais cliniques). Exelon (rivastigmine tartrate) est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la rivastigmine, autres dérivés des carbamates ou d'autres composants de la formulation (voir DESCRIPTION). Gastro-intestinales Effets indésirables Exelon (rivastigmine tartrate) utilisation est associée à des effets indésirables gastro-intestinaux importants, y compris les nausées et les vomissements, l'anorexie et la perte de poids. Pour cette raison, les patients doivent toujours être commencé à la dose de 1,5 mg deux fois par jour et titrés à la dose d'entretien. Si le traitement est interrompu pendant plus de quelques jours, le traitement doit être réinstauré avec la dose quotidienne la plus faible (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION) afin de réduire la possibilité de vomissements sévères et de ses séquelles potentiellement graves (par exemple, il y a eu un seul rapport postmarketing des vomissements sévères avec l'œsophage la rupture suivant réinitiation inappropriée de traitement avec une dose de 4,5 mg après 8 semaines d'interruption de traitement). Nausées et vomissements: Dans les essais cliniques contrôlés, 47% des patients traités avec une dose Exelon dans la gamme thérapeutique de 6-12 mg / jour (n = 1189) développé nausées (contre 12% dans le groupe placebo). Un total de 31% des patients traités Exelon-développé au moins un épisode de vomissements (contre 6% pour le placebo). Le taux de vomissements était plus élevée pendant la phase de titrage (24% contre 3% pour le placebo) que dans la phase d'entretien (14% contre 3% pour le placebo). Les taux étaient plus élevés chez les femmes que les hommes. Cinq pour cent des patients ont arrêté pour des vomissements, comparativement à moins de 1% pour les patients sous placebo. Vomissements était sévère chez 2% des patients traités par Exelon et a été classé comme légère ou modérée chacun à 14% des patients. Le taux de nausée était plus élevée pendant la phase de titrage (43% contre 9% pour le placebo) que dans la phase d'entretien (17% contre 4% pour le placebo). Perte de poids: Dans les essais contrôlés, environ 26% des femmes sur de fortes doses d'Exelon (supérieur à 9 mg / jour) a eu une perte égale ou supérieure à 7% de leur poids de base de poids par rapport à 6% chez les patients traités par placebo . Environ 18% des hommes dans le groupe à dose élevée a connu un degré de perte de poids similaire par rapport à 4% chez les patients traités par placebo. On ne sait pas dans quelle mesure la perte de poids a été associé à l'anorexie, des nausées, des vomissements et la diarrhée associée à la drogue. Anorexie: Dans les essais cliniques contrôlés, des patients traités avec une dose Exelon de 6-12 mg / jour, 17% l'anorexie développé comparé à 3% des patients sous placebo. Ni au cours du temps, ni la sévérité de l'anorexie est connue. Ulcères peptiques / saignements gastro-intestinaux: En raison de leur action pharmacologique, les inhibiteurs de la cholinestérase peut être prévu d'augmenter la sécrétion d'acide gastrique due à une augmentation de l'activité cholinergique. Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés pour des symptômes d'hémorragie gastro-intestinale active ou occulte, en particulier ceux à risque accru de développer des ulcères, par exemple ceux ayant des antécédents de maladie ulcéreuse ou ceux qui reçoivent des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) simultanés. Les études cliniques de Exelon ont montré aucune augmentation significative, par rapport au placebo, l'incidence de la maladie soit ulcère gastroduodénal ou une hémorragie gastro-intestinale. Exelon comme un inhibiteur de la cholinestérase, est susceptible d'amplifier la relaxation musculaire de type succinylcholine lors d'une anesthésie. Les médicaments qui augmentent l'activité cholinergique peuvent avoir des effets vagotoniques sur la fréquence cardiaque (par exemple bradycardie). Le potentiel de cette action peut être particulièrement important pour les patients avec ou d'autres conditions de la conduction cardiaque supraventriculaire. Dans les essais cliniques, Exelon n'a pas été associé à une incidence accrue d'événements cardiovasculaires indésirables, le rythme cardiaque ou des changements de la pression artérielle, ou des anomalies de l'ECG. syncopes ont été rapportés chez 3% des patients recevant 6-12 mg / jour de Exelon, comparativement à 2% des patients sous placebo. Bien que cela n'a pas été observé dans les essais cliniques de Exelon, des médicaments qui augmentent l'activité cholinergique peut causer une obstruction urinaire. Convulsions: Les médicaments qui augmentent l'activité cholinergique sont soupçonnés d'avoir un certain potentiel pour provoquer des convulsions. Cependant, l'activité de saisie peut aussi être une manifestation de la maladie d'Alzheimer. Comme d'autres médicaments qui augmentent l'activité cholinergique, Exelon doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'asthme ou de maladie pulmonaire obstructive. Renseignements pour les patients et les aidants naturels Les aidants doivent être informés de la forte incidence des nausées et vomissements associés à l'utilisation du médicament ainsi que la possibilité de l'anorexie et la perte de poids. Les aidants devraient être encouragés à surveiller ces effets indésirables et en informer le médecin si elles se produisent. Il est essentiel d'informer les soignants que si la thérapie a été interrompue pendant plus de quelques jours, la prochaine dose ne doit pas être administré jusqu'à ce qu'ils ont discuté avec le médecin. Les aidants doivent être informés de la procédure à suivre pour administrer Exelon (rivastigmine tartrate) Solution orale. En outre, ils devraient être informés de l'existence d'une feuille d'instructions (fourni avec le produit) décrit comment la solution doit être administrée. Ils devraient être invités à lire cette feuille avant d'administrer Exelon solution buvable. Les soignants doivent poser des questions concernant l'administration de la solution soit leur médecin ou pharmacien. Les soignants et les patients doivent être informés que, comme d'autres cholinomimétiques, Exelon peut exacerber ou induire des symptômes extrapyramidaux. Aggravation chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, y compris une fréquence ou l'intensité des tremblements accrue a été observée. Effet de Exelon sur le métabolisme d'autres médicaments: Rivastigmine est principalement métabolisé par hydrolyse par des estérases. métabolisme minimal se produit via les principales isoenzymes du cytochrome P450. Sur la base des études in vitro, aucune interaction médicamenteuse pharmacocinétique avec les médicaments métabolisés par les isoenzymes systèmes suivants sont attendus: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 / 5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8 ou CYP2C19. Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine dans des études chez des volontaires sains. L'élévation du temps de prothrombine induite par la warfarine n'a pas été affectée par l'administration d'Exelon. ne sont pas attendus Les médicaments qui induisent ou inhibent le métabolisme de CYP450 de modifier le métabolisme de la rivastigmine: Effet des autres médicaments sur le métabolisme de l'Exelon. Des études pharmacocinétiques à dose unique ont montré que le métabolisme de la rivastigmine n'a pas été significativement affectée par l'administration simultanée de la digoxine, de la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. Analyse pharmacocinétique de population avec une base de données de 625 patients a montré que la pharmacocinétique de la rivastigmine ne sont pas influencés par des médicaments couramment prescrits tels que les antiacides (n = 77), antihypertenseurs (n = 72), bêtabloquants (n = 42), les bloqueurs des canaux calciques ( n = 75), des antidiabétiques (n = 21), les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (n ​​= 79), les œstrogènes (n = 70), les analgésiques salicylate (n = 177), anti-angineux (n = 35) et anti-histaminiques (n = 15) . Utilisation avec anticholinergiques: En raison de leur mécanisme d'action, les inhibiteurs de la cholinestérase ont le potentiel d'interférer avec l'activité des anticholinergiques. Utilisation avec cholinomimétiques et autres inhibiteurs de la cholinestérase: Un effet synergique peut être prévu lorsque les inhibiteurs de la cholinestérase sont donnés en même temps que la succinylcholine, les agents bloquants neuromusculaires similaires ou agonistes cholinergiques tels que le béthanéchol. Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité Dans les études de cancérogénicité menées à des doses allant jusqu'à 1,1 mg base / kg / jour chez le rat et 1,6 mg-base / kg / jour chez la souris, la rivastigmine n'a pas été cancérogène. Ces niveaux de doses sont environ 0,9 fois et la dose quotidienne humaine recommandée 0,7 fois le maximum de 12 mg / jour sur une base mg / m 2. Rivastigmine était clastogène dans deux essais in vitro en présence, mais pas l'absence, d'activation métabolique. Il a provoqué des aberrations chromosomiques structurelles dans les cellules de hamster chinois pulmonaires V79 et les aberrations (polyploïdie) chromosomiques structurels et numériques dans les lymphocytes du sang périphérique humain. Rivastigmine n'a pas été génotoxique dans trois essais in vitro: le test d'Ames, la synthèse d'ADN non programmée (UDS) de test dans les hépatocytes de rats (un test pour l'induction de la synthèse de réparation d'ADN), et le test de HGPRT dans les cellules V79 de hamster chinois. Rivastigmine n'a pas été clastogène dans le test in vivo du micronoyau de souris. Rivastigmine n'a eu aucun effet sur la fertilité ou la performance de reproduction chez le rat à des doses allant jusqu'à 1,1 mg base / kg / jour. Cette dose est la dose quotidienne d'environ 0,9 fois le maximum recommandé humain de 12 mg / jour sur une base mg / m 2. Grossesse Catégorie B: Les études de reproduction réalisées chez des rates gravides à des doses allant jusqu'à 2,3 mg base / kg / jour (environ 2 fois la dose maximale recommandée chez l'humain en mg / m 2) et chez les lapins enceintes aux doses jusqu'à 2.3 mgs base / kg / jour (environ 4 fois la dose maximale recommandée chez l'humain en mg / m 2) n'a révélé aucun signe de tératogénicité. Des études chez le rat ont montré une légère diminution des poids / pup fœtales, généralement à des doses entraînant une certaine toxicité maternelle; diminution du poids ont été observés à des doses qui ont été plusieurs fois inférieure à la dose maximale recommandée chez l'humain sur une base mg / m 2. Il n'y a pas d'études adéquates ou bien contrôlées chez les femmes enceintes. Puisque les études de reproduction chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, Exelon devrait être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. On ne sait pas si la rivastigmine est excrétée dans le lait maternel humain. Entreposer à 25F) [voir Température ambiante contrôlée USP]. East Hanover, New Jersey 07936